Club de Diarios de Hoy, Mecánico de la selección del esperma con ácido hialurónico y resultados del tratamiento. Esto se basa en un artículo publicado en Human Reproduction con el Profesor Jackson Kirkman-Brown MBE PhD como uno de los autores. Escanee el código QR con su teléfono para abrir el artículo. La selección del esperma con ácido hialurónico mejoró los resultados de nacimientos vivos en las parejas de edad avanzada y estaba conectado con la calidad del ADN del esperma que puede afectar potencialmente a todos los resultados del tratamiento.

Jackson es mundialmente reconocido por su trabajo en fertilidad y andrología. Cree firmemente que las investigaciones en diagnósticos y terapias en este campo pueden tener un impacto rápido y directo no solo sobre la asistencia y por tanto el nacimiento de la próxima generación sino también sobre la calidad de vida para los pacientes y niños implicados. Como director del Centro para la Ciencia Reproductiva Humana, lidera un equipo multidisciplinar con ensayos clínicos y colaboraciones científicas en todo el Reino Unido y en el mundo. Jackson ocupa un puesto doble, junto con su trabajo académico. También es director, responsable del personal de HFEA y Jefe Científico en el Centro de Fertilidad Femenino de Birmingham, lo que incluye coordinar uno de los servicios regionales más importantes para el diagnóstico genético preimplantación.

Jackson también ha tenido el privilegio de tener la oportunidad de configurar, desarrollar y crear las técnicas y servicios de laboratorio para la preservación de la fertilidad en caso de lesión genital catastrófica. Este trabajo fue realizado con el Royal Center for Defense Medicine y reconocido al otorgársele un MBE y más recientemente ser nombrado como Chief Scientific Offices Healthcare Scientist de 2014 por la Profesora Sue Hill. Ahora es tu turno, Jackson.

[Jackson habla en inglés y luego se traduce al español] Gracias por darme la oportunidad de dar esta charla hoy. Vamos a hablar sobre los métodos de selección del esperma avanzados con este énfasis particular sobre PICSI. Tengo varios conflictos de intereses pero no creo que ninguno de ellos afecte a la presentación de hoy y están ahí si alguien quiere echarles un vistazo.

De lo que hoy quiero hablar es sobre la optimización pero también sobre la importancia de los retrasos. ¿Porqué deberíamos cuidar del esperma y cómo podemos prepararnos y seleccionar el esperma, por qué la PICSI es la mejor tecnología basada en pruebas que existe ahora mismo para nosotros y qué nos depara el futuro en este campo. Creo que es realmente importante que reconozcamos los criterios de valoración. Numeroso estudios con esperma han utilizado criterios de valoración indirectos que no son realmente las cosas que importan particularmente a los pacientes. Las parejas, los individuos vienen a nosotros queriendo un nacimiento vivo sano y preferiblemente que el niño pueda tener su propia descendencia sana. Ellos no se ven particularmente afectados por eventos tempranos como los índices de virtualización, grados de embrión, la bioquímica e incluso los embarazos clínicos. Aún así estos indicadores indirectos han sido usados en muchos de los estudios que consultamos para deducir si los factores masculinos son un problema. Voy a pedir a todos que mantengan los ojos abiertos y que miren los nacimientos vivos y sanos y la descendencia sana como realmente nuestro objetivo de criterio de valoración.

Si pensamos en optimizar la infertilidad masculina, antes del análisis de los espermatozoides, ciertamente tras esto hay varias cosas que todo el mundo debería tener en cuenta, como la dieta y el estilo de vida. Y hay datos excelentes ahí fuera de Josh Schvarro y Albert Salisswervos sobre la dieta y la dieta mediterránea y otras cosas sobre el estilo de vida que sabemos que se recomienda a los pacientes de forma rutinaria, aunque quizá sea menos obvio para algunos. Sabemos que los batidos de proteínas, los suplementos deportivos, son generalmente malos para la fertilidad masculina y grupos vulnerables y existe un debate ahí fuera, podéis leer las revisiones sistemáticas con respecto a si hay pruebas aún para los suplementos de vitamin as para ayudar a ciertas categorías de hombres con su fertilidad.

La situación es similar para el varicocele, creo que debemos recordar que todas estas cosas requieren tiempo y con mucha frecuencia no existe una base de evidencias. Debemos pensar si la pareja tiene ese tiempo. Si estás analizando algo que tardará como mínimo tres meses, y quizá entre seis meses y un año en afectar realmente al resultado potencial. Si consideramos las parejas de edad avanzada, el descenso en la fertilidad y el resultado potencial para la mujer en ese momento pueden superar con mucho la decisión de hacer algo sobre dietas y estilo de vida, o quizá tomar un suplemento de vitaminas. Necesitamos un equilibrio cuidadoso.

¿Qué podemos sugerir sin que haya retrasos? Bien, optimizar el factor masculino y asegurarnos que no hay infecciones de transmisión sexual o prostatitis. Sí, reducir la abstinencia. Y creo que a menudo es una de las cosas más importantes que la gente olvida. Las directrices de diagnóstico de la OMS pueden decir de dos a cinco días, pero de hecho eyacular a diario es mucho mejor con esa abstinencia reducida para las muestras que vamos a usar en el tratamiento, para garantizar que la secreción bajo demanda del plasma seminal sea fresca. Y también tenemos la muestra de esperma más fresca. Si pensamos que las personas necesitan un lubricante para producir una muestra, ¿qué es ese lubricante? Ciertamente la mayoría de los lubricantes respetuosos con el esperma no están en nuestros laboratorios en Birmingham.

Vamos a darles el mismo aceite que usamos para cultivar nuestros embriones porque eso es lo que sabemos que ha sido comprobado para ver su toxicidad. Y finalmente sacar esperma del semen lo antes posible. La idea, de quizá hace unas décadas, de que debemos dejar el esperma que licue está realmente un tanto equivocada. A medida que la licuefacción y esos procesos empiezan a suceder, cambia la osmolaridad y empieza a diferenciarse del medio. Vamos a poner el esperma dentro lo antes que podamos tras la eyaculación, ya sea gradiente, u otra forma de preparación, deberías poner el semen ahí y empezar la preparación. Pero pienso que quizá lo más importante que debemos recordar a los pacientes y hacer hincapié es este aspecto sobre la abstinencia. Es una forma sencilla de aumentar la calidad del esperma que tenemos disponible para poder seleccionar y elegir.

Pero, ¿qué otras cosas afectan al éxito? Tenemos datos realmente interesantes que se publicaron a finales del 2019 por equipos australianos que estudiaban cómo los factores masculinos en términos de edad del hombre, afectan al éxito. Aquí tienes la edad de la mujer a lo largo del eje inferior con <30 de 30-34, 35-39 años y por encima de 40 para las mujeres. Y puedes ver las edades problemáticas ilustradas en color para Mujeres de más de 40 años y arriba con más de 55 años. Lo que esto nos muestra es lo que sabemos, los nacimientos vivos previstos bajan según la edad de la mujer pero también se ven muy afectados por la edad del hombre, dentro de eso y en ciertas categorías.

Eso es más de la mitad de probabilidad de un nacimiento vivo. Puede ser una década o así más tarde, pero la edad del hombre afecta mucho. También debemos recordar que sabemos que la edad de los padres afecta más allá del embarazo. Y a medida que los hombres envejecen, aumentan las mutaciones De novo y las alteraciones epigenéticas que cambian el esperma. Pero hay pocas pruebas que sugiera que cambiarlo todo terriblemente va a solo cambiar algunos. Más allá de eso, ¿por qué nos importa el esperma? Ciertamente mucha gente nos dirá que es debido al daño del ADN del esperma y este metaanálisis fue realizado por nuestro equipo en 2012 y fue una de las primeras cosas que observó la relación entre los ensayos del daño al ADN del esperma y la probabilidad de aborto. Creo que es importante tener en cuenta que en este momento puedes ver claramente que no todos los ensayos sobre daño al ADN del esperma son sólidos para predecir el aborto. Y merece la pena considerar que

La OMS en el manual de análisis del esperma nos dice claramente que el análisis del semen cuando es esperma, los ensayos sobre el daño al ADN solo deberían basarse en las evidencias del ensayo que pueden mostrarse más profundamente en los datos que teníamos disponibles en 2016. Para la revisión sistemática por Cissen contra resultados clínicos donde las diferentes pruebas muestran relaciones bastante diferentes con los resultados. Y quizá ninguna de ellas tiene la sensibilidad de la especificidad que nos gustaría. Lo que sucede más recientemente es que la gente dice “oh, tienes un resultado de daño al ADN del esperma malo, me gustaría pasar a SSR”, y quizá la recuperación quirúrgica del esperma es lo adecuado. Pienso que aunque un día podamos ver pruebas que respalden eso, es muy difícil presumir sobre la base de la prueba de daño al ADN del esperma que deberíamos pasar de inmediato a la recuperación quirúrgica del esperma antes de probar cosas como bajar el intervalo eyaculatorio, quizá incluso intentar dos eyaculaciones seguidas de un hombre. Normalmente vamos a preferir eso a una cirugía en términos de intentar mejorar la calidad del esperma. Entonces, ¿qué más podemos hacer?

Aquí es donde entra en juego la preparación avanzada. Queremos mejorar la selección. Hay un concepto de las cosas que son fisiológicas aunque quizá me cuestione a veces por qué nuestro objetivo es una idea natural. Lo que estamos intentando hacer es que el esperma que fecunda sea un esperma feliz, uno con una alta calidad genética, que nos de la mayor probabilidad de conseguir un bebé sano. Sabemos que, con suerte, obtendremos algunos óvulos por parte de la mujer pero no podemos hacer mucho con ellos. No podemos hacer mucho para cambiar su calidad. Así que tiene sentido, naturalmente, elegir el mejor esperma posible para cada oocito. Y eso me lleva realmente al ensayo HABSelect.

Este documento inicial sobre el ensayo fue publicado en 2019 por The Lancet. Y para aquellos de vosotros que no estéis familiarizados con el ensayo, se aleatorizaron más de 2700 parejas en 16 unidades de reproducción asistida en Reino Unido. Aquellas unidades eran del NHS y privadas, de diferentes grupos. Incluí realmente la amplitud total de la práctica. Y este fue un ensayo aleatorizado ciego. Es el mejor estándar de evidencia que tenemos con respecto a si una intervención supone una diferencia. Bien, si no estás familiarizado con PICSI, se basa en datos generados inicialmente por Gabor Huizar. Se analizó si había una diferencia de esperma que tiene esta capacidad de unión con el hialuronato. Se introduce el esperma en una placa, de este esperma móvil no todo el esperma puede unirse. Y solo vas a seleccionar a partir del esperma vinculado que es móvil para tus inyecciones según los datos principales del estudio.

Luego quizá el resultado principal que se anotó en la tabla es directamente del documento de The Lancet, y no había un efecto significativo sobre los nacimientos vivos. Si puedes leer las cifras, vimos un índice de nacimientos vivos del 27,4 % en PICSI y del 25,2 % en ICSI. Por tanto PICSI tuvo aproximadamente un índice de nacimientos vivos más alto en un 2,2 % lo que algunos en cualquier caso pueden considerar una ganancia marginal, que no alcanzó una significancia estadística, para lo cual tendría que haber sido una diferencia del 5 % entre los

dos. Lo que quizá es más interesante para mí, cuando observamos los datos con más atención, fue el resultado secundario de aborto. Vale, esto es confuso, tal como se presentó en The Lancet, porque tenía que ser presentado por persona aleatorizada, pero solo sabemos que no puedes tener un aborto a menos que estés clínicamente embarazada. Si miramos las cifras de embarazos clínicos, lo que ves es un índice de abortos del 14 % en PICSI, versus un índice del 22 % en ICSI.

Una diferencia del 8 % en abortos. Bien. O, si quieres y vemos la PICSI como una nueva intervención, podrías decir que reduce el índice de abortos en un 38 %. Eso fue claramente un hallazgo interesante y es el que hemos decidido estudiar más a medida que avanzábamos al grupo mecánico del ensayo. El ensayo tenía, este entorno de ensayo clínico inicial y luego más adelante a partir de un número de objetivos mecánicos, su idea era intentar comprender cómo puede funcionar la PICSI. Si es que funcionaba.

Parte de eso se representa aquí en la figura 1 del documento, que tiene el diagrama consort. Si vemos el panel B, lo que ves es que tras realizar ICSI o PICSI, las muestras residuales fueron transferidas al biobanco. Desde el biobanco seleccionamos posteriormente varias muestras para estudiar más los resultados, con muestras de parejas embarazadas bioquímicamente, clínicamente. También de aquellas que tuvieron nacimientos vivos. Y realizamos ensayos con un número de ensayos dentro del conjunto de ensayos. Usamos Comet, Tunnel, en naranja en la base de la diapositiva muestra la dispersión de cromatina del esperma. Entonces vemos la prueba de hialuronato, la vinculación de hialuronato a su lado. Ahora, lo que fue notable en esto, y puedes verlo en la información en segundo plano en el documento, fue realmente que estos ensayos no se correlacionaban entre ellos en términos de valores atípicos o cualquier otro umbral. De nuevo, refuerza la observación de que no deberían usarse indistintamente.

Y si vas a usar uno de estos ensayos para tomar una decisión, realmente deberías hacerlo basándote en las pruebas que tienes para ese ensayo específico. Analizando el documento. Hemos visto diferentes medidas y cómo estas se correlacionan si identifican las mismas cosas. Pero no voy a concentrarme en eso hoy porque quiero que hablemos con más detalle sobre los resultados que quizá todo el mundo comprenderá.

Primero de todo, los índices de fecundación tras ICSI y PICSI. Lo que puedes ver aquí es que si miramos los índices de fecundación previstos, existe una diferencia esperada. El Panel B y el Panel C contra edad femenina y masculina. El índice de fecundación parece más alto en ICSI, pero puedes ver que los datos generales en ese gráfico podrían llevarte a esperar que veamos una ramificación de ese índice de fecundación inicial que pasa a través del ensayo hasta llegar a resultados cada vez más negativos. Pero eso realmente no parece ser el caso.

Cuando observamos el índice de embarazos bioquímicos, los índices de embarazo bioquimicos son prácticamente iguales contra edad femenina o edad masculina. Y vimos en esos índices predictivos cierta relación con el hialuronato. Puedes ver una dispersión muy clara en el Panel C. Así que no es una relación sólida. En esta etapa del embarazo bioquímico, sí, existe una diferencia por edad, pero las dos intervenciones no muestran diferencias entre ellas que conduzcan a la conversión de embarazo bioquímico a clínico. De nuevo, no vemos diferencias entre las dos intervenciones. Así que cifras similares no suponen ningún efecto sobre la probabilidad entre uno o el otro.

Las cosas en este momento están progresando de forma muy similar para las dos intervenciones. Sin embargo, una vez que tienes un embarazo clínico, si observamos la predicción de nacimientos vivos, ciertamente vemos una diferencia enorme. Aquí tenemos los Paneles A y B. Esta es el índice de nacimientos vivos previsto en caso de embarazo clínico. Lo que puedes ver es para la mujer a la izquierda o el hombre a la derecha, hay una diferencia dramática entre PICSI e ICSI en nuestro gráfico femenino a partir de los 33 años edad.

Puedes ver que el índice de ICSI comienza a caer por debajo del índice de PICSI. Y para los hombres pasa algo similar, viéndose una diferencia sobre los 35. Entonces, ¿qué nos dice esto? ¿Cómo comprendemos este gráfico? Bien, quizá es útil empezar con los gráficos más familiares, que todos conocemos del inicio, y otros sobre el aborto y la edad de la mujer. Sabemos que los índices de nacimientos vivos disminuyen a partir de los 35 años, pero los índices de abortos empiezan a aumentar a partir de casi los 40 años. Y generalmente si vemos los datos de PGT-A, esto parece estar relacionado con la aneuploidía del embrión.

Puedo dar la vuelta a los datos para mostrarlos en un patrón similar. Previamente estábamos observando los nacimientos vivos, pero podemos observar la probabilidad de aborto y puedes ver que la probabilidad de aborto despega y la PICSI la atenúa. Y de hecho, si observamos la parte superior de estos datos ART, puedes ver que la línea de abortos con ICSI está siguiendo lo que podríamos esperar desde los datos iniciales en términos de una curva. Y también sigue los datos combinados HFEA disponibles en aquel momento y la PICSI está eliminando eso. ¿A qué conclusión podemos llegar? La mejor conclusión una vez que las mujeres entran en el intervalo de edad de los 33 a los 35 años y más, es que parece que PICSI funciona igual o mejor.

Y quizá también nos dice que hay algo ahí sobre el riesgo. Si intentamos poner cifras para comprenderlo. Si consideramos una mujer que tiene 37 años en estos dos gráficos, si fuese a recibir PICSI en la etapa que tiene un embarazo clínico establecido, tiene una probabilidad aproximada del 15 % de aborto. Si tiene una ICSI PVP normal a la edad de 37 años, tiene una probabilidad de casi el 40 % de abortar tras el embarazo clínico. Realmente es una diferencia enorme. Como dije, este es un estudio ciego, aleatorizado y controlado. Es el mejor estándar de datos que podríamos tener para ver si esta intervención supone una diferencia. Y parece que sí, en este grupo de edad más avanzada de mujeres que se espera que tengan una calidad de oocitos ligeramente más baja.

¿Hablamos un poco sobre el futuro y quizá dónde podríamos ir con estas cosas en el futuro? Una cosa que nuestro equipo de Birmingham ha estado haciendo es observar el análisis de flagelos. Aquellos que los hayáis usado, sabréis que realiza un seguimiento de la cabeza del esperma. Y aunque quizá son datos útiles, no hemos visto grandes avances en las últimas décadas. Y eso es quizá porque es un poco como mirar la cabeza de alguien moviéndose en una piscina y no puedes saber qué está haciendo para poder hacer ese movimiento. Sabemos que los flagelos impulsan el esperma y te da una lectura del metabolismo. Puede decirte si todas las cosas indicativas están ahí o son funcionales en el esperma. Y nos dice un poco más sobre qué está pasando. Entonces, ¿hay esperanza para ese tipo de tecnología? Ya hemos visto algunos avances este último año. Hemos visto la publicación del documento sobre SiD y eso es identificar de nuevo, solo a partir de la cabeza del espermatozoide, información sobre la movilidad.

Y sugerir qué espermatozoides quizá puedas elegir para usar ICSI.
Aquí está la transcripción ajustada para leerse de forma continua: Eso es solo usando el movimiento de la cabeza. Creo que si pensamos sobre PICSI, y estas diferencias reales que hemos visto en los datos en PICSI, y pensamos sobre la IA, lo lógico es quizá pensar también sobre los flagelos. Este vídeo es esperma vinculado a una superficie de hialuronato. Y realmente no solo tienes que decir “escogeremos un esperma móvil”. Puedes empezar diciendo “escogeremos un esperma que es móvil, con un pulso de flagelos diferente”. Quizá ese es el próximo nivel, pero estás leyendo algo como un ritmo cardíaco a partir de esos espermatozoides diferentes. Y combinando las cosas creo que quizá podríamos dar un paso más con nuestras capacidades en este campo para mejorar las cosas para los pacientes. Y ciertamente si observas el pulso de los flagelos y del esperma vinculado a HA, empiezas a poder ver diferentes cosas y diferentes patrones.

Pero retrocediendo a los datos principales del ensayo y de lo que estamos hablando hoy, creo que ahora tenemos que cuidar del esperma. Hay muchos estudios que dicen que seleccionar el esperma no supone una diferencia y generalmente estos estudios se han hecho con mujeres más jóvenes con óvulos de donante y no se han encontrado diferencias. Podemos ver por qué a partir del ensayo HABselect. Ahí no es donde seleccionar un espermatozoide te muestra la gran señal cínica. Es discutible, sin embargo, que cuando pensamos sobre los riesgos potencialmente heredados, quizá no solo podamos ser capaces de corregir las cosas para las mujeres más jóvenes. Quizá hay una preocupación más a largo plazo sobre si esas correcciones resultan en niños sanos, que pueden tener descendencia sana. Pero eso es un debate para otro día.

Por ahora, los datos dicen que tenemos algo para las mujeres de más de 35 años. Algo que les da una mayor probabilidad de un resultado mejorado y de menos abortos en comparación con la ICSI convencional, y eso es la PICSI. Por tanto, la forma en que seleccionemos el esperma necesita evidencias sobre los efectos combinados de la edad masculina, y podemos ver que una intervención como esta puede cambiar el resultado para los individuos y puede cambiarlo todo para ellos. Lo que debaten por ahora es que PICSI ya no es un complemento. Si observamos estos datos, los datos respaldan su uso. No dicen, oh bueno, quizá vamos a usarlos, no dice, oh bueno, si un paciente siente que quiera usarlos… Fomentaría su uso rutinario. Si yo dijese, oh, la ICSI era la nueva intervención de prueba y ahora tenemos datos que dicen que con ICSI no obtenemos una diferencia significativa en nacimientos vivos, pero es un poco más fácil, deberíamos usarla. La gente me gritaría y diría, bueno, no podemos usarla porque el índice de abortos es casi un 40 % más alto y eso es muy preocupante. Podemos ver que esos abortos son un motivo para dejar de realizar la ICSI convencional. En ciertos grupos de personas lo discutiría, para mujeres de más de 35 años. todo lo que sabemos es que hay una reserva ovárica baja. Hacer lo mejor ahora significa que podríamos hacer PICSI. En respuesta a la pregunta de métodos avanzados, ¿existe alguno mejor que los convencionales? Creo que mi respuesta sería sí. Es posible que haya otros métodos que están surgiendo, que están ahí, que pueden igualar estos resultados, pero aún no tenemos evidencias sólidas para respaldar su uso.

Muchas gracias a todos. Estoy deseando responder a cualquier pregunta. Gracias por esta excelente e informativa presentación, Jackson. Vamos a abrir la sesión de preguntas y respuestas. Voy a actuar como moderador y hacer la primera pregunta. Me gustaría aclarar, para todos los oyentes que están con nosotros hoy, ¿describirías tu análisis mecánico del ensayo HABselect como un modelo meramente hipotético? Mi respuesta, en una palabra, es no. No es un modelo hipotético. Robert West, que es un estadista médico con mucho talento, quien analizó estos datos con nosotros, ha especializado su carrera en la observación de datos de ensayos clínicos y su interpretación. Y, estas cosas que leemos como probabilidad de nacimientos vivos, probabilidades de abortos, y cosas así, no se generan o analizan con ningún tipo de sesgo y se basan directamente en los datos del ensayo. Así que, como tal, no son una hipótesis. Son el resultado encontrado a partir de los datos del ensayo y si fuesen una hipótesis, diría que quizá, pero realmente son datos del ensayo. Así que no, no pienso que sean hipótesis, creo que generan una hipótesis, por eso en el futuro tendremos en cuenta los ensayos sobre la selección del esperma.